Com a simples remoção de um gene, cientistas esperam eliminar o colesterol alto para sempre
Tratamento experimental com CRISPR-Cas9 demonstra eficácia duradoura e sem efeitos prejudiciais em estudo piloto
Uma única alteração em um gene essencial, reduziu o colesterol que bloqueia as artérias em cerca de 50% ao longo de um ano inteiro, sem efeitos prejudiciais, relataram cientistas.
Os resultados extremamente positivos foram encontrados em quatro pessoas que receberam a dose mais alta do tratamento experimental durante um estudo piloto publicado no The New England Journal of Medicine em novembro de 2025.
Esse estudo foi extremamente pequeno, apenas 15 pacientes com colesterol perigosamente alto que não responderam à medicação. A pesquisa foi planejada para testar a segurança de cinco doses diferentes de uma infusão que altera genes, administrada por meio da tecnologia CRISPR-Cas9, uma espécie de tesoura biológica que corta um local genético específico para modificar ou ativar ou desativar um gene.
"Se você me perguntasse há 15 anos se poderíamos ter feito algo assim, eu teria pensado que você estava louco", disse anteriormente à CNN o Dr. Steven Nissen, autor sênior do estudo e diretor acadêmico do Instituto Cardíaco, Vascular e Torácico da Família Sydell e Arnold Miller da Cleveland Clinic, em Ohio .
Uma atualização do estudo, publicada nesta sexta-feira no NEJM, parece responder a uma pergunta fundamental: a intervenção tem efeito duradouro?
"Será que algo assim é realmente um procedimento único? Essa sempre foi a questão", disse o Dr. Luke Laffin, autor principal do estudo e cardiologista preventivo do Instituto Cardíaco, Vascular e Torácico da Cleveland Clinic.
“Esses novos dados basicamente indicam que a redução do colesterol LDL e dos triglicerídeos observada 60 dias após o tratamento persistiu por mais de um ano”, disse Laffin. “Em pessoas que tomaram a dose mais alta, a redução parece ser duradoura e segura.”
A lipoproteína de baixa densidade, ou LDL, é conhecida como colesterol "ruim". Ela desempenha um papel importante nas doenças cardíacas a principal causa de morte em adultos nos Estados Unidos e no mundo todo. Os triglicerídeos são um tipo diferente de gordura no sangue que também está associado a um risco aumentado de doenças cardiovasculares.
Se ensaios clínicos de maior porte apresentarem resultados semelhantes, o procedimento poderá revolucionar o tratamento de jovens com doenças graves, afirmou anteriormente à CNN a Dra. Ann Marie Navar, cardiologista preventiva e professora associada de cardiologia do UT Southwestern Medical Center em Dallas.
“Se você tem 20 anos e colesterol muito alto, pode fazer muito mais sentido optar por um tratamento único que não exija tomar um comprimido todos os dias ou uma injeção a cada duas semanas pelos próximos 60 anos”, disse Navar, que não participou do estudo. “O potencial disso é enorme.”
Os resultados também são animadores porque muitos pacientes de todas as idades se esquecem de tomar seus medicamentos diários para controlar os níveis elevados de colesterol, disse Navar: "Apesar de existirem muitas terapias disponíveis, a maioria das pessoas não tem o LDL sob controle."
Os pesquisadores estimam que apenas metade das pessoas toma seus medicamentos para colesterol em mais de 80% das vezes, e entre 33% e 50% interrompem o uso de estatinas dentro de um ano após o início do tratamento.
Uma mutação genética fortuita reduz o risco de doenças cardíacas.
A ideia de um tratamento de edição genética surgiu de uma fonte inusitada: uma mutação genética no gene ANGPTL3, ou proteína 3 semelhante à angiopoietina, responsável pela regulação do LDL e dos triglicerídeos.
Em pessoas com essa mutação genética que, segundo especialistas, afeta cerca de 1 em cada 250 pessoas nos Estados Unidos uma ou ambas as cópias do gene ANGPTL3 são desativadas. O resultado é impressionante, disse Laffin: níveis extremamente baixos de colesterol LDL e triglicerídeos por toda a vida, sem quaisquer consequências negativas aparentes. Ter a mutação também reduz drasticamente ou até mesmo elimina o risco de doenças cardíacas.
“Trata-se de uma mutação natural que oferece proteção contra doenças cardiovasculares”, disse Nissen, que ocupa a Cátedra Lewis e Patricia Dickey em Medicina Cardiovascular na Cleveland Clinic. “E agora que a CRISPR está disponível, temos a capacidade de alterar os genes de outras pessoas para que elas também possam ter essa proteção.”
Em pessoas com a mutação natural, todas as células do corpo possuem o gene ANGPTL3 desativado. A nova terapia CRISPR-Cas9, no entanto, concentra-se apenas no fígado o órgão responsável pela síntese de triglicerídeos e pela produção de colesterol, além de remover qualquer excesso da corrente sanguínea.
Segundo Nissen, esse direcionamento é tranquilizador quanto à segurança a longo prazo do impacto do medicamento, tornando menos provável que genes em outras partes do corpo também possam ser editados.
A dose mais alta foi a que apresentou melhor resultado.
No estudo, um grupo de pessoas recebeu uma dose ínfima de 0,1 miligramas por quilograma do medicamento baseado em CRISPR, enquanto outros receberam 0,3, 0,6, 0,7 e 0,8 miligramas por quilograma, disse Laffin.
Ao serem avaliados dois meses após a infusão, os participantes que receberam a dose mais alta 0,8 miligramas por quilograma apresentaram uma redução média de 55% nos triglicerídeos e de quase 50% no colesterol LDL. Após um ano, os níveis médios de triglicerídeos desses participantes do estudo estavam quase 48% menores e os níveis de colesterol haviam diminuído em quase 53%.
Os medicamentos disponíveis atualmente já conseguem reduzir o colesterol LDL aos níveis encontrados no estudo.
“Na verdade, alguns medicamentos são um pouco mais potentes”, disse o Dr. Pradeep Natarajan, diretor de cardiologia preventiva do Hospital Geral de Massachusetts e professor associado de medicina da Faculdade de Medicina de Harvard, em Boston, à CNN anteriormente.
Um nível típico de LDL gira em torno de 100. No entanto, cardiologistas podem preferir que pessoas com doenças cardíacas preexistentes, ou aquelas que nasceram com colesterol difícil de controlar, reduzam seus níveis de colesterol LDL para 40 ou 50. Isso é muito difícil de se conseguir apenas com dieta e mudanças no estilo de vida, afirmou Natarajan, que não participou do estudo.
De acordo com o estudo, os efeitos colaterais do tratamento inicial foram mínimos, consistindo principalmente em irritação nos locais de infusão. Uma pessoa sofreu uma hérnia de disco na coluna e outra apresentou um aumento nas enzimas que poderiam indicar danos no fígado, mas esses níveis se normalizaram em duas semanas.
No entanto, uma pessoa morreu seis meses após a infusão. "Ele tinha doença cardiovascular extensa e avançada, e recebeu a dose mínima de 0,1, uma dose que não faz efeito nenhum", disse Nissen.
“Não acreditamos que a morte dele tenha qualquer implicação para o estudo”, disse Nissen. “Além disso, a FDA recomendou que essas pessoas sejam acompanhadas por 15 anos após o término dos ensaios clínicos para verificar se há efeitos adversos a longo prazo. Isso será feito.”
Houve também uma redução de 20% no HDL, ou lipoproteína de alta densidade, conhecido como "colesterol bom", tanto dois meses quanto um ano após o tratamento.
Um novo ensaio clínico, com até 40 pessoas recebendo a dose mais alta do tratamento, está em andamento nos EUA e na Austrália. Esses resultados devem refinar ainda mais as expectativas a longo prazo, disse Laffin. A pesquisa precisa então avançar para as fases 2 e 3 dos ensaios clínicos e ser aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA antes que o procedimento possa ser disponibilizado de forma mais ampla um processo que muitas vezes pode levar anos.
“Um dos resultados mais surpreendentes do estudo foi a resposta do público, que demonstrou interesse em participar desses ensaios clínicos ”, disse Laffin. “As pessoas ligavam para a Associação Americana do Coração, para nós na Cleveland Clinic havia muito entusiasmo. Não sabíamos que os pacientes estariam dispostos a se submeter a um tratamento genético, mas, claramente, estão.”
