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    Cientistas descobrem molécula que destrói células de câncer de mama agressivo

    Molécula denominada MS023 induz à autodestruição da célula tumoral na medida em que aciona um dos sistemas celulares de defesa

    Investigação foi conduzida no âmbito do Structural Genomics Consortium (SGC), um consórcio internacional de centros de pesquisa
    Investigação foi conduzida no âmbito do Structural Genomics Consortium (SGC), um consórcio internacional de centros de pesquisa Adene Sanchez/Getty Images

    da Agência Fapesp

    Pesquisadores identificaram uma molécula com potencial para combater tumores de mama triplo negativo – subtipo de câncer de mama mais agressivo, com prognóstico menos promissor e com poucas terapias eficazes.

    Por meio de experimentos de laboratório e análises de bioinformática, os pesquisadores constataram que a molécula denominada MS023 induz à autodestruição da célula tumoral na medida em que aciona um dos sistemas celulares de defesa, o sistema interferon.

    O entendimento de como essa molécula funciona abre uma nova perspectiva para guiar tratamentos futuros para esse subtipo de câncer de mama.

    O estudo, publicado na segunda-feira (16) na revista Nature Chemical Biology, contou com a participação de pesquisadores do Canadá, Brasil, China e Estados Unidos, e com o apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp).

    “Conhecer as etapas que estão sendo afetadas nas células durante o câncer é fundamental para que tanto a comunidade científica como as empresas farmacêuticas consigam acelerar as estratégias para o desenvolvimento de novos medicamentos”, afirma Katlin Massirer, pesquisadora do Centro de Química Medicinal (CQMED) da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e uma das autoras do artigo.

    O câncer de mama é o mais diagnosticado em todo o mundo. O subtipo triplo negativo representa entre 15% e 20% dos casos e é responsável por 25% das mortes. A taxa de recidiva é considerada alta (mais de 30%) e a sobrevida é muito baixa após recorrência metastática.

    Esse tipo de tumor é caracterizado pela ausência – na membrana da célula tumoral – de receptores de estrogênio, de progesterona e de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), proteínas que classificam os outros subtipos de câncer de mama.

    A identificação do tipo de receptor presente na célula tumoral é fundamental para a definição do tratamento – que é mais limitado no caso do câncer de mama triplo negativo.

    No trabalho, os pesquisadores caracterizaram a proteína metiltransferase 1 (PRMT1) como um bom alvo terapêutico, encontraram uma molécula antitumoral e esclareceram o seu modo de ação.

    Em seguida, testaram em ambiente de laboratório (in vitro) 36 compostos que se ligam à PRMT1, considerada reguladora da proliferação de células no câncer de mama triplo negativo. Dessas, 15 moléculas tiveram um bom desempenho na redução do tumor, sendo que a molécula MS023, reportada no estudo, foi a que apresentou o melhor resultado.

    O experimento seguinte foi inocular camundongos com células de câncer de mama humano triplo negativo. Assim que os animais manifestaram os sintomas da doença, foram tratados com a molécula MS023. O resultado foi a desaceleração do avanço tumoral nos roedores.

    A mesma aplicação foi feita em organoides, estruturas celulares mais complexas de laboratório, derivadas de células tumorais de pacientes com o câncer. Nesse sistema, as células se auto-organizam de forma tridimensional, simulando miniórgãos rudimentares. O resultado nesse modelo também foi a retração do tumor.

    Confirmada a hipótese de que a molécula inibidora estava agindo nas células tumorais, os pesquisadores buscaram descobrir os mecanismos celulares afetados pelo composto. Nessa etapa, foram feitas análises de bioinformática das células tumorais e constatou-se que aquelas tratadas com MP023 apresentavam o sistema de defesa interferon mais ativo.

    “Em pessoas saudáveis, a PRMT1 faz com que trechos de DNA sejam lidos ou sejam protegidos de acordo com as necessidades do corpo, em sintonia para a produção de proteínas importantes nas células”, explica Katlin, que começou a estudar o tema há 25 anos.

    “Entretanto, na presença da MS023, a leitura de algumas regiões do genoma ativa o sistema interferon em decorrência da diminuição de PRMT1. A ativação dessa defesa pode levar a célula doente à autodestruição”, conta Felipe Ciamponi, bolsista de mestrado da Fapesp e coautor do artigo.

    O grupo brasileiro atuou principalmente nas análises de bioinformática que ajudaram a identificar regiões do genoma afetadas durante o tratamento com a molécula, um mecanismo ainda pouco conhecido do câncer.

    “Há centenas de milhares de eventos acontecendo simultaneamente em uma célula e encontrar os efeitos do inibidor químico é um desafio”, relata Ciamponi. Eles se debruçaram sobre 560 eventos celulares de leitura de RNA que envolviam o mecanismo de inibição do tumor e foi possível observar a relação com o sistema geral de defesa, o sistema interferon.

    Além disso, o grupo identificou a ativação do sistema interferon como um biomarcador das células, o que pode ajudar os médicos a saber se uma determinada paciente será ou não responsiva a certos tratamentos.

    “Demos um passo importante em direção à ‘medicina de precisão’, na qual os pacientes são tratados com medicamentos adaptados ao seu tipo específico de câncer”, afirma Cheryl Arrowsmith, coautora do estudo e pesquisadora no Princess Margaret Cancer Centre, no Canadá.

    A investigação foi conduzida no âmbito do Structural Genomics Consortium (SGC), um consórcio internacional de centros de pesquisa que é parceiro da Fapesp no projeto do CQMED e cujo objetivo é estudar proteínas humanas pouco exploradas que podem servir de alvo para novas terapias.

    As pesquisas do SGC seguem o modelo de ciência aberta. Portanto, toda informação produzida – como artigos, bases de dados, linhagens celulares, banco de moléculas – é de livre acesso para pesquisadores do setor público ou privado.