Mudando nosso DNA: ‘A era da edição de genes terapêuticos humanos chegou’

Cientistas inventam novas maneiras de reparar genes mutantes que são menos prejudiciais ao DNA do que tecnologias anteriores

Gregor Fischer/Picture Alliance/Getty Images

Sandee LaMotteda CNN

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Quando a popular estrela do YouTube Adalia Rose morreu no início deste ano, ela parecia uma mulher adoecida em seus 80 anos. Na realidade, ela tinha apenas 15 anos, vítima de progeria, um distúrbio genético extremamente raro causado por uma única mutação em um dos 3 bilhões de pares de bases que compõem o DNA humano. Completamente normais em mente e espírito, as crianças com progeria envelhecem em um ritmo muito rápido, geralmente morrendo na adolescência.

Rose conquistou os corações de seus mais de 3 milhões de assinantes no YouTube e 12 milhões de seguidores no Facebook com uma perspectiva alegre e positiva e entusiasmo pela vida. Com a ajuda de sua mãe, ela compartilhou detalhes da doença dolorosa e debilitante por meio de vídeos animados e encantadores, deixando muito espaço para seus movimentos de dança e vários tutoriais de maquiagem.

“Eu pareço sexy!” ela disse ao público, jogando o cabelo loiro com pontas azuis sobre o ombro com um toque de Lizzo, antes de se sentar para explicar aos espectadores os tipos de remédios que tomou e por que perdeu a visão de um olho.

Enquanto Adalia passou sua curta vida ajudando a quebrar o estigma associado a uma doença devastadora, o geneticista David Liu dedicou sua carreira a desenvolver maneiras de alterar o código genético que tirou a vida dela em tão tenra idade.

“Que um único erro em seu DNA tenha acabado com a vida de Adalia tão cedo é uma perda para todos nós”, disse Liu, professor de química e biologia química e diretor do Instituto Merkin de Tecnologias Transformativas em Saúde da Universidade de Harvard, nos Estados Unidos.

“Não tive a chance de conhecer Adalia antes de ela falecer em janeiro. Mas todos os pacientes de progeria que conheci foram calorosos, charmosos, articulados e profundamente inspiradores”, disse Liu à CNN.

Adalia Rose buscou reduzir o estigma associado à progeria / Reprodução/Instagram

Em seu laboratório em Harvard, Liu e sua equipe inventaram novas maneiras de reparar genes mutantes que são menos prejudiciais ao DNA do que tecnologias anteriores. Uma das principais inovações de seu laboratório é um editor de base, uma ferramenta que pode corrigir erros nas quatro bases mais comuns do DNA, disse Liu em uma audiência no Life Itself, um evento de saúde e bem-estar apresentado em parceria com a CNN.

“Esses erros em nosso DNA coletivamente causaram milhares de distúrbios que afetam centenas de milhões de pessoas e suas famílias”, disse Liu.

Essas quatro bases de DNA – adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T) – formam pares específicos que sempre devem ser combinados entre si: A com T e G com C.

No ano passado, Liu e sua equipe usaram um editor de base para lidar com os genes mal colocados da progeria em camundongos. Ele afirma esperar que os ensaios clínicos para crianças com progeria possam começar em um futuro próximo.

“O editor de base entra nas células do animal, procura o erro, que na progeria é um C para um T e muda o T de volta para um C”, disse Liu, que também é vice-presidente do corpo docente da Broad Institute of MIT e Harvard, um centro de pesquisa biomédica e genômica em Cambridge, Massachusetts.

A equipe de Liu descobriu ainda que os editores de base funcionavam especialmente bem se você “cortasse” a fita não editada da dupla hélice do DNA, persuadindo a célula a copiar a edição desejada na segunda fita.

“E é isso. Nós nunca voltamos ao paciente – é um tratamento único que corrige permanentemente a mutação que causa a doença”, disse Liu.

Seis meses depois de anunciar o sucesso com a progeria, Liu e cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital anunciaram que usaram editores de base para reverter a doença falciforme em camundongos.

“A era da edição de genes terapêuticos humanos não está apenas chegando. Já está aqui”, disse Liu ao público do Life Itself.

Próxima geração de editores de genes

Os cientistas editam os genes usando enzimas que foram projetadas para atingir uma sequência específica no DNA, cortar o material genético agressor e inserir o DNA de substituição. Durante décadas, no entanto, os métodos conhecidos de modificação de nosso código genético eram desajeitados, muitas vezes errando o alvo ou cortando muito ou pouco material genético.

A chegada dos sistemas CRISPR na década de 1990 e especificamente o CRISPR-Cas-9 em 2013 anunciou uma maneira nova e mais elegante de editar genes. O CRISPR usa o que é chamado de RNA guia para levar a enzima Cas-9 a um ponto mais preciso na fita de DNA para fazer o corte.

O CRISPR-Cas9 evoluiu em bactérias para interromper os genes dos vírus infectantes cortando ambas as fitas de DNA, essencialmente desligando o gene, explicou Liu ao público.

Após anos de verificação, a Food and Drug Administration (FDA), agência semelhante à Anvisa dos Estados Unidos, aprovou o CRISPR-Cas-9 em 2021 para uso em ensaios clínicos em humanos para doença falciforme. Ensaios clínicos também estão em andamento para testar a segurança da edição de genes em uma doença do sangue chamada talassemia beta, amaurose congênita de Leber, que é uma forma de cegueira infantil hereditária, câncer de sangue, leucemia e linfoma, diabetes tipo 1 e HIV, para citar um pouco.

Em 2021, os pesquisadores relataram que haviam editado com sucesso uma condição rara e dolorosa chamada amiloidose por transtirretina em seis pessoas com um único tratamento. A doença fatal faz com que uma proteína chamada TTR se dobre em aglomerados e ataque o coração e os nervos. O estudo, publicado em agosto, relatou que os níveis de TTR em algumas pessoas diminuíram em média 87% após o tratamento.

Editando sequências maiores de DNA

Cortar uma dupla hélice para silenciar um gene, no entanto, não resolveu o problema das muitas doenças genéticas que precisam de uma solução de “encontrar e substituir” semelhante a um computador, disse Lui à plateia.

A descoberta de editores de base, que podiam converter uma letra em outra, resolveu apenas uma parte desse problema. Era necessário um editor que pudesse realizar edições maiores e mais complexas no DNA que os editores de base não podiam.

Entre na próxima geração: edição principal.

“Uma analogia que gosto de usar é que o CRISPR-Cas-9 original é como uma tesoura que corta o DNA. “E os editores principais são como processadores de texto moleculares que fazem uma verdadeira pesquisa e substituição de sequências maiores”.

Apenas um terço dos 75.000 “erros de ortografia” conhecidos que causam doenças genéticas podem ser corrigidos pelos editores de base, disse Liu. “Mas adicione nosso editor principal e, entre os dois, eles podem finalmente nos libertar da grande maioria dos ‘erros ortográficos’ em nosso DNA”, disse ele.

Em testes com células humanas cultivadas em laboratório, a equipe de Liu usou edição primária para corrigir os genes responsáveis ​​pela doença de Tay-Sachs, um distúrbio neurológico fatal que ataca nos primeiros meses de vida. Crianças com Tay-Sachs geralmente morrem dentro de alguns anos após o início dos sintomas.

“Temos que garantir que todas essas tecnologias diferentes passem por testes clínicos com muito cuidado”, acrescentou Liu. “Mas se eles provarem ser seguros e eficazes, então pode-se imaginar tratar não apenas erros raros que causam doenças genéticas graves, mas talvez até mesmo tratar variantes genéticas que sabemos contribuir para doenças terríveis como a doença de Alzheimer ou colesterol alto”.

Em uma postagem em blog, em 2019, o ex-diretor do National Institutes of Health (NIH), Francis Collins, chamou a edição principal de “revolucionária”, dizendo que Liu e sua equipe “usaram seu novo sistema para inserir novos segmentos de DNA de até 44 letras e remover segmentos de pelo menos 80 letras”. No entanto, Collins acrescentou: “Não está claro se a edição primária pode inserir ou remover DNA do tamanho de genes completos – que podem conter até 2,4 milhões de letras”.

A edição genética não será uma solução para todas as doenças da vida, advertiu Liu. Por exemplo, infecções e células cancerígenas são duas áreas que não combinam bem para edição de genes, porque você precisaria tocar cada célula para interromper a doença.

“Mas com muitas doenças genéticas, muitas vezes só precisamos editar 20% ou 30% do tecido para tirar a doença genética”, disse Liu. “Foi o que vimos com a progeria e a doença falciforme em camundongos. Um pouco de edição pode ajudar bastante a tirar essas doenças em animais, e pensamos nas pessoas também”.

Este conteúdo foi criado originalmente em inglês.

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